Les mutations activatrices des gènes RAS (H , K ou NRAS) sont les altérations génétiques les plus fréquentes dans l’ensemble des cancers, notamment dans ceux du pancréas, du côlon et du poumon. Malgré leur importance clinique, il existe très peu d’options thérapeutiques capables de cibler spécifiquement les protéines RAS mutées.

L’équipe de recherche a récemment caractérisé une petite protéine, NS1, qui se lie à RAS avec une forte affinité et bloque sa signalisation en empêchant sa dimérisation et sa nanoclustérisation, ce qui réduit la prolifération des cellules cancéreuses. Toutefois, en raison de sa taille, NS1 ne peut pas pénétrer dans les cellules et ne peut donc pas être utilisé comme agent thérapeutique.

Pour exploiter son mode d’action inédit, l’équipe a lancé un programme de découverte de médicaments fondé sur la structure afin de créer des peptidomimétiques macrocycliques capables d’imiter NS1. Grâce à l’expertise combinée en biologie de RAS, en chimie des peptides et en biologie structurale, l’équipe a conçu des macrocycles de dix acides aminés dont l’affinité a été améliorée d’un facteur d’environ 20, certains atteignant des affinités d’environ 3 µM. Ces composés, de taille compatible avec un développement pharmaceutique, constituent une base solide pour une nouvelle génération d’inhibiteurs de RAS.

Il reste toutefois à optimiser leur affinité et leur pénétration cellulaire pour en faire des candidats thérapeutiques viables. Notre objectif est d’identifier des macrocycles capables de bloquer efficacement l’activité de RAS dans des cellules tumorales, ouvrant la voie à des thérapies innovantes contre un large éventail de cancers dépendants de RAS.