Le projet visait à développer une nouvelle génération de composés capables de cibler sélectivement les tumeurs porteuses de mutations du gène Keap1, un mécanisme clé de résistance aux traitements anticancéreux, particulièrement fréquent dans le cancer du poumon. Les travaux s’appuyaient sur des découvertes antérieures ayant identifié deux molécules prometteuses, R16 et KN63, capables de restaurer la régulation de Nrf2 et de resensibiliser les cellules tumorales mutées à la chimiothérapie, tout en préservant les cellules saines exprimant la protéine normale
Au cours de la période de réalisation du projet, l’équipe a poursuivi l’optimisation de ces composés et synthétisé une série d’analogues plus puissants. Ces nouvelles molécules ont été évaluées selon une stratégie rigoureuse en plusieurs étapes, incluant des essais biochimiques (BRET et TFQ) pour mesurer leur capacité à interagir sélectivement avec différents mutants de Keap1, suivis de tests cellulaires permettant d’évaluer leur impact sur l’activité de Nrf2 dans des lignées portant des mutations représentatives. Les composés démontrant une modulation sélective de Nrf2 dans les cellules mutées, sans effet dans les cellules exprimant la protéine normale, ont ensuite été testés pour leur capacité à sensibiliser ces cellules à un agent chimiothérapeutique standard
Les résultats obtenus ont permis d’identifier plusieurs candidats présentant un profil d’activité favorable, combinant sélectivité, efficacité et potentiel thérapeutique. Les relations structure activité générées à partir de ces données constituent désormais une base solide pour une nouvelle phase d’optimisation visant à produire des analogues encore plus performants
Dans l’ensemble, le projet a permis de consolider une approche innovante pour contourner la résistance aux traitements anticancéreux en ciblant un mécanisme génétique précis. Les avancées réalisées ouvrent la voie au développement de thérapies plus sélectives et mieux tolérées, s’inscrivant pleinement dans les objectifs de la médecine personnalisée en oncologie